[关键词]慢性鼻-鼻窦炎；鼻息肉；哮喘；嗜酸粒细胞；炎症
doi:10./j.issn.-..01.
[中图分类号]R.21[文献标志码]A
《临床耳鼻咽喉头颈外科杂志》年32卷1期48-52页
[摘要]
目的：比较不同炎性亚型慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（chronicrhinosinusitiswithnasalpolyps，CRSwNP）合并哮喘的临床特点并探讨鼻息肉（nasalpolyps,NPs）炎性亚型与其共患病哮喘黏膜炎性表型的相关性。方法：选取51名明确诊断为CRSwNP合并哮喘并且有鼻内镜手术适应症的患者(≥18岁)。
术前行血常规检查及鼻窦CT、皮肤点刺试验、气道激发试验、肺功能及呼出气一氧化氮（FeNO）检查。术中取鼻息肉组织，进行HE染色，根据嗜酸性粒细胞在鼻息肉中的浸润特点分为两组，分为嗜酸性慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(eosinophilic.chronic.rhinosinusitis.with.nasal.polyps,ECRSwNP）和非嗜酸性慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（non-ECRSwNP）组，并评估鼻息肉组织嗜酸性粒细胞的浸润程度。
结果：51例CRSwNP合并哮喘的患者分为ECRSwNP组（n=33）和non-ECRSwNP组（n=18）。鼻内镜手术翻修率、变应反应率、鼻窦Lund-Mackay积分、哮喘病程、严重哮喘百分比、前一年哮喘的发作次数、FeNO，血嗜酸性粒细胞百分比和绝对值在ECRSwNP组较non-ECRSwNP组显著增高（p＜0.05）。血嗜酸性粒细胞的百分比与鼻息肉嗜酸性粒细胞的浸润程度(r=0.,p0.01)、FeNO(r=0.,p0.01)成正相关，鼻息肉嗜酸性粒细胞的浸润程度与FeNO(r=0.,p0.01)显著成正相关。鼻窦Lund-Mackay积分和血嗜酸性粒细胞百分比(r=0.,p0.05)、鼻息肉嗜酸性粒细胞浸润程度(r=0.,p0.01)及FeNO(r=0.,p＜0.01)成显著正相关。
结论：不同炎性亚型的CRSwNP合并哮喘有不同的临床特点。CRSwNP的炎性亚型与共患病哮喘黏膜炎性亚型有相关性。
引言
公元一世纪，希腊医生阿莱泰乌斯首先提出运动诱发型哮喘（exercise-inducedasthma,EIA）的概念[1]，继而科学家们开始研究干冷空气（colddryair,CDA）对人体的影响[2]。干冷空气可引发流涕、鼻堵等鼻部症状，鼻部黏膜的这种状态被称为非特异性鼻高反应性（nonspecificnasalhyperreactivity,NHR）。近年来，随着对非过敏性鼻炎（nonallergicrhinitis，NAR）的机制方面研究逐渐深入，发现NHR是NAR的重要临床特征[3]。目前缺乏评价NHR的客观标准，NAR的诊断主要为临床排除性诊断。而CDA激发实验作为检测鼻黏膜反应性的方法，可能为NAR诊断提供客观依据。本文将就CDA试验评价NHR的方法及内在机制加以综述。
慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（Chronicrhinosinusitiswithnasalpolyps,CRSwNP)有高度的异质性、复杂的发病机制和术后复发的趋势。嗜酸性慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(Eosinophilicchronicrhinosinusitiswithnasalpolyps,ECRSwNP)和非嗜酸性慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(non-ECRSwNP)是主要的炎性表型。ECRSwNP和non-ECRSwNP有着不同的免疫病理和临床特征，影响着治疗的选择和效果。哮喘是一种异质性疾病，有着多种临床特征和病理表型。哮喘分为嗜酸性哮喘（痰嗜酸性粒细胞≥3%）和非嗜酸性哮喘。研究表明嗜酸性表型对类固醇激素的治疗的具有较好的反应。然而，非嗜酸性表型类固醇激素的治疗效果较差。因此，在某种程度上，对于不同炎性亚型的CRSwNP和哮喘有着不同的治疗策略。
据报道40%的CRSwNP患者伴有哮喘[1]。多方面的证据表明慢性鼻-鼻窦炎与哮喘在流行病学、发病机制、临床表现和治疗效果方面有联系。然而，慢性鼻-鼻窦炎和哮喘之间相互联系的机制仍未明确。最近的一项研究强调系统性炎症在其中发挥着重要作用。Joe等人[2]推测嗜酸性粒细胞是上气道鼻窦炎和下气道哮喘的效应细胞。先前的研究表明对哮喘患者进行有效的慢性鼻-鼻窦炎的药物和（或）手术治疗能够改善鼻窦炎和哮喘的症状[3,4]。然而，一些研究表明慢性鼻-鼻窦炎的综合治疗能够减轻哮喘的严重性，但不能改善肺功能[5,6]。另一项研究报道鼻内镜手术(endoscopicsinussurgery,ESS)不能改善哮喘的控制和肺功能[7]。相关的研究之间存在矛盾，因为研究对象根据临床表型进行分组，而忽视了疾病的异质性。
本研究目的是比较不同炎性亚型CRSwNP的临床特点并探讨鼻息肉（nasalpolyps,NPs）炎性亚型与其共患病哮喘黏膜炎性表型的相关性。
1资料与方法
1.1研究对象
本研究为前瞻性的研究。对51名（≥18岁）CRSwNP合并哮喘已接受ESS的患者进行研究。按照慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南（年，昆明）和GINA标准诊断慢性鼻-鼻窦炎和哮喘。
排除标准包括：
(1)囊性纤维化、变应性真菌性鼻窦炎、阿司匹林不耐受三联征及寄生虫感染；
(2)吸烟者已戒烟不足1年；
(3)慢性肺疾病病史（如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症等）；
(4)研究开始前的4周内有呼吸道感染；
(5)急性发作性哮喘；
(6)在采集鼻息肉标本之前的4周内使用类固醇激素（口服、鼻用或吸入）或其他药物（如抗生素、抗组胺、抗白三烯药物）。
用常见的致敏原进行皮肤点刺试验来评估患者的变应性状态。有14名患者被诊断为严重哮喘[8]。哮喘的恶化被定义为口服糖皮质激素的必要性、医院急诊科进行治疗或者住院治疗。由本院呼吸科医生对哮喘进行治疗。本研究已通过首都医科医院医学伦理委员会批准。所有的研究对象已签署知情同意书。
1.2术前CRSwNP和哮喘的评估
术前通过鼻窦CT评估CRSwNP的严重程度。通过对患者进行哮喘的病程、肺功能、支气管哮喘激发试验和呼出气一氧化氮（fractionalexhalednitricoxide,FeNO）的测定来评估哮喘的严重程度。所有的患者术前进行鼻窦CT扫描。鼻窦CT的结果用Lund–Mackay评分法进行评分。
评分标准：
（1）单个鼻窦：0=无异常，1=部分浑浊，2=全部浑浊；
（2）窦口鼻道复合体：0=无阻塞，2=阻塞；
（3）每侧0~12，总分0~24。
采用呼吸量计(;SensorMedics,YorbaLinda,CA,USA)测定肺功能，测定的指标包括用力肺活量（forcedvitalcapacity,FVC）、第一秒用力呼气容积（forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1）、呼气峰流速（peakexpiratoryflow,PEF）及FEV1/FVC。气道高反应的测定采用Astograph法（Astograph;Chest;Tokyo,Japan），患者连续吸入乙酰胆碱，同时进行呼吸阻力的测定。简单地说，吸入0.9%生理盐水1分钟测定呼吸阻力（Rrs）的基线。
然后，从最低浓度吸入乙酰胆碱开始吸入，每间隔1分钟逐渐增加乙酰胆碱的剂量，直到Rrs增加到基线的两倍停止。记录Rrs连续增长转折点处的吸入乙酰胆碱的累积剂量作为测定气道反应性的指标，即最小累积剂量Dmin。1Dmin代表每分钟吸入1mg/mL乙酰胆碱的量。FeNO水平用化学发光分析仪(NIOXFlex;AerocrineAB,Solna,Sweden)以50mL/s的流速测定。鼻内镜术前1周内取静脉血行血常规检测，记录嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的绝对值及百分比。
1.3鼻息肉组织病理学特征
所有的受试者在全麻下接受鼻内镜手术治疗。鼻内镜手术的原则和方法主要依据鼻窦CT。术中取鼻息肉标本，用标准的方法处理进行组织学检测。石蜡包埋后切割成厚约4μm标本，然后进行HE染色。任意三个高倍镜视野(×倍)下观察嗜酸性粒细胞的数量。根据鼻息肉嗜酸性粒细胞的百分比是否≥10%将51名CRSwNP合并哮喘的患者分为ECRSwNP(eosinophilicCRSwithnasalpolyps,ECRSwNP)组和non-ECRSwNP组[9]。根据鼻息肉组织的病理学特点，将其按照：无嗜酸粒细胞浸润、少量嗜酸粒细胞浸润[任意3个高倍镜(10×40)视野下＜20个嗜酸粒细胞浸润]和较多嗜酸粒细胞浸润[任意3个高倍视野(10×40)下＞20个嗜酸粒细胞浸润]进行分级，分别为1、2、3级[10]。
1.4统计学分析
用SPSS19.0软件进行统计学分析。两样本独立t检验用于比较ECRSwNP组和non-ECRSwNP组如下的参数：年龄、血嗜酸性/嗜碱性粒细胞的百分/绝对值；鼻窦Lund-Mackay积分、肺功能参数、Dmin及FeNO。卡方检验用于比较两组的性别比率、变应状态、鼻内镜手术史和严重哮喘的比率。用Pearson相关系数分析嗜酸性粒细胞百分比、鼻窦Lund-Mackay积分和FeNO的相关性。用Spearman相关系数分析鼻息肉嗜酸性粒细胞浸润程度与嗜酸性粒细胞百分比、鼻窦Lund-Mackay积分和FeNO的相关性。p0.05认为有统计学意义。
2结果
2.1ECRSwNP和non-ECRSwNP的一般资料和临床特点
33名患者为ECRSwNP伴哮喘，18名患者non-ECRSwNP伴哮喘。两组患者的一般资料临床特点见表1。两组患者在性别比率、年龄分布及血嗜中性粒细胞绝对值/百分比方面统计学差异无意义。然而，ECRSwNP组比non-ECRSwNP组有着更高变应率、ESS手术史及血嗜酸性粒细胞百分比/绝对值（p＜0.05）。
2.2哮喘的临床特点
两组患者在哮喘的病程、肺功能(FEV1%,FEV1:FVC,PEF%)和Dmin的差异无统计学意义。严重哮喘的患病率、前一年哮喘的恶化次数和FeNO值在ECRSwNP组较non-ECRSwNP组显著增高（p＜0.05）(表2)。
2.3CRSwNP和哮喘炎症参数的相关性
血嗜酸性粒细胞的百分比与鼻息肉嗜酸性粒细胞的浸润程度(r=0.,p0.01)、FeNO(r=0.,p0.01)成正相关，鼻息肉嗜酸性粒细胞的浸润程度与FeNO(r=0.,p0.01)显著成正相关（图1）。鼻窦Lund-Mackay积分和血嗜酸性粒细胞百分比(r=0.,p0.05)、鼻息肉嗜酸性粒细胞浸润程度(r=0.,p0.01)及FeNO(r=0.,p＜0.01)成显著正相关（图2）。
图1
血嗜酸性粒细胞的百分比与鼻息肉嗜酸性粒细胞的浸润程度的相关性、鼻息肉嗜酸性粒细胞的浸润程度与FeNO的相关性
图2
鼻窦Lund-Mackay积分和血嗜酸性粒细胞百分比、鼻息肉嗜酸性粒细胞浸润程度及FeNO的相关性
小结
本研究主要探究CRSwNP的不同炎性亚型和其共患病哮喘黏膜炎性表型的相关性，进一步支持不同炎性亚型联合气道的概念，从而为上下气道疾病的研究提供新的分类方法，有助于CRSwNP伴哮喘患者疾病的诊断和治疗。
高渗盐水痰诱导目前认为是一种可靠的、非侵入性的评估和测定嗜酸性粒细胞的方法[11]。但这种方法需要专业的设备和人员，并且不能及时的获得结果。FeNO可用一种便携式手持设备检测，且FeNO和痰嗜酸性粒细胞数目成正相关[12]。
在本研究中，ECRSwNP组较non-ECRSwNP组，FeNO水平显著增高(37.24vs.22.83ppb)。Berry等人[13]发现在mL/s时，FeNO8.3ppb鉴定痰嗜酸性粒细胞3%的敏感性为71%，特异性为72%。在50mL/s时，FeNO的截断值增加到36ppb。最近，Alvarez-Puebla等人[14]报道在50mL/s时，FeNO的截断值为21ppb鉴定痰嗜酸性粒细胞3%最佳。这些研究表明：相比于non-ECRSwNP组，ECRSwNP组的支气管黏膜以嗜酸性炎症为主；不同炎性亚型的CRSwNP合并哮喘为同一气道的不同部位疾病且有着相似的炎性表型。
一些研究表明血嗜酸性粒细胞计数可以准确地预测嗜酸性哮喘。Schleich等人[15]的研究发现血嗜酸性粒细胞截断值在/mm3或者截断值为3%够鉴定痰嗜酸性粒细胞≥3%。另有研究报道血嗜酸性粒细胞百分比的最佳截断值为2.7%，血嗜酸性粒细胞绝对值的截断值为0.26×/L[16]。这些研究结果在生物学上理论为嗜酸性粒细胞由骨髓产生，在Th2相关炎症因子的作用下由血液运输到上下气道。本研究发现血嗜酸性粒细胞绝对值(0.46vs.0.27×/L)和百分比(7.15%vs.4.02%)在ECRSwNP组较non-ECRSwNP组显著增高。这些结果表明在ECRSwNP组中下气道黏膜表型为嗜酸性，non-ECRSwNP组支气管黏膜炎症为非嗜酸性。
FeNO、鼻息肉嗜酸性粒细胞的浸润程度和血嗜酸性粒细胞百分比是局部和系统性嗜酸性炎症的主要指标。在本试验中，血嗜酸性粒细胞百分比与FeNO及鼻息肉嗜酸性粒细胞浸润程度成显著相关；鼻息肉嗜酸性粒细胞浸润程度和FeNO之间成显著相关。这一结果表明在鼻息肉(nasalpolys，NPs)合并哮喘的患者中系统性嗜酸性炎症和上、下气道嗜酸性炎症之间存在联系。
另外，Lund-Mackay积分和血嗜酸性粒细胞百分比、鼻息肉嗜酸性粒细胞浸润程度及FeNO相关。这些数据表明鼻窦炎的严重程度、血嗜酸性粒细胞和支气管嗜酸性炎症之间存在联系。我们观察到严重哮喘和前一年哮喘的恶化次数的频率在ECRSwNP组较non-ECRSwNP组更高。同样地，有研究表明在哮喘控制的患者中，高水平的FeNO和严重的ECRSwNP和哮喘有关；ECRSwNP和哮喘的严重程度相互影响[17,18]。相较于non-ECRSwNP组，变应状态、ESS病史、Lund-Mackay积分和血嗜酸性粒细胞计数在ECRSwNP组显著增高。结果表明不同炎性亚型的CRSwNP的临床特点不同。
此外，本研究存在以下不足。第一，样本量较小。第二，有手术翻修史的患者可能会导致鼻息肉嗜酸性粒细胞的数目和血嗜酸性粒细胞百分比/绝对值减少，影响实验结果。第三，FeNO不是嗜酸性炎症的特异性指标，因FeNO也可被上皮细胞合成且其易受多种因素及疾病的影响（如鼻息肉、过敏性鼻炎、病毒感染）[17]。
综上，试验表明鼻息肉炎性亚型与其共患病哮喘的炎性表型具有相关性，结果可反映出上下气道炎症表型的一致性，为将CRSwNP和哮喘以联合气道炎症细胞浸润特点为依据进行炎性亚型的分类提供依据，为进一步为探索联合气道疾病的发病机制和内在型提供新的研究方法。
*基金项目：北京市自然科学基金资助项目（）；
首都临床特色应用研究(Z)
1作者单位：首都医科医院耳鼻咽喉头颈外科
(北京，)
2作者单位：首都医科医院耳鼻咽喉头颈外科
(北京，)
通信作者：王建亭，Email：tingjw
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